Mycosis fungoides (kutanes T-Zell Lymphom) beim Hund

von **Pontus** » Di Okt 03, 2006 2:29 pm

Vom Signalement bis zur Prognose

Das Lymphosarkom (LSA), eine bösartige Proliferation von Lymphozyten in soliden Organen, ist einer der häufigsten bösartigen Tumoren beim Hund. Meistens ist es gut möglich, einen Hund mit LSA im Alltag einer Kleintierpraxis aufzuarbeiten, zu diagnostizieren und auch zu therapieren. Die folgenden Ausführungen sollen eine Hilfe beim Angehen eines LSA-Verdachts in der Kleintierpraxis darstellen. Die Aufklärung des Besitzers über die verschiedenen Aspekte der Erkrankung soll diesen in die Lage versetzen, kompetent beurteilen zu können, ob er eine Chemotherapie durchführen lassen möchte. Dabei werden im Gespräch mit dem Besitzer mehrere Aspekte angesprochen: Prognose mit oder ohne Therapie, Morbidität (Lebensqualität des Patienten), Kosten, Alter und Allgemeinzustand des Hundes bzw. gleichzeitiges Vorhandensein anderer Erkrankungen und nicht zuletzt der persönlichen Aufwand und die Einstellung des Besitzers.
In einem zweiten Merkblatt werden wir Sie über Grundprinzipien bei der Durchführung einer Chemotherapie informieren.

1. Ursache des Lymphosarkoms beim Hund
Die Ursache des LSA beim Hund ist bis heute unbekannt. Eine genetische Prädisposition scheint bei gewissen Patienten vorhanden zu sein, jedoch könnten auch infektiöse- (Retroviren) sowie Umweltfaktoren (Herbizide) eine Rolle in der Entwicklung eines LSA spielen.

2. Signalement
Hunde mittleren Alters sind am häufigsten betroffen, seltener erkranken auch junge Hunde an LSA. Es gibt keine Geschlechts-, jedoch eine Rassenprädisposition: Beim Boxer, Bullmastiff, Golden Retriever, Basset Hound, Bernhardiner, Scottish und Airdale Terrier, Chow-Chow, deutschen Schäferhund, Pudel, Beagle und bei der englischen Bulldogge wurde eine erhöhte LSA-Prävalenz beschrieben.

3. Klinische Symptome
Die Symptome sind je nach betroffenem Organ sehr variabel. Eine generalisierte schmerzlose Lymphadenomegalie ist am häufigsten anzutreffen (Abbildung 1). Hinzu kommen sehr unspezifische Symptome wie Apathie, Anorexie und Abmagerung.

4. Diagnosestellung und Staging
Eine Nadelaspiration mit zytologischer Untersuchung eines Lymphknotens oder eines anderen vergrösserten Organs ist meistens diagnostisch. In seltenen Fällen ist die histologische Untersuchung einer Gewebebiopsie nötig, um die Diagnose zu bestätigen.
Ein Verdacht auf LSA besteht immer dann, wenn 30% der Zellen aus einem Lymphknotenaspirat Lymphoblasten sind. Typischerweise machen die Lymphoblasten bei einem LSA jedoch 50 bis 90% der lymphoiden Zellen im Lymphknoten aus. Wenn mehr als 50% der Zellen Lymphoblasten sind, dann kann die Diagnose zuverlässig gestellt werden. Bei der Analyse eines Lymphknotens sollte man, falls mehrere Lymphknoten vergrössert sind, nicht diejenigen aspirieren, welche sich in Gegenden befinden, wo viele reaktive Lymphozyten zu erwarten sind (z.B. Submandibularlymphknoten). Die präskapulären oder die poplitealen Lymphknoten eignen sich besser zur Diagnosestellung.
Obwohl im praktischen klinischen Alltag ein vollständiges Staging (klinische Tumorklassifizierung) des LSA nicht immer nötig ist, kann dieses jedoch sehr hilfreich sein für die Erfassung des Allgemeinzustandes des Patienten, die Formulierung eines Therapieplanes und die Prognosestellung. Will man einen Behandlungserfolg beurteilen oder einen Vergleich zwischen klinischen Studien herstellen, so ist ein Staging des LSA ebenfalls sehr wertvoll. Die WHO hat ein klinisches Staging für LSA bei domestizierten Tieren entwickelt (Tabelle 1). Zu den wichtigsten diagnostischen Mitteln, um bei einem LSA- Patienten das Tumorstadium zu erfassen, gehören neben Anamnese und kompletten klinischen Untersuchungen (inklusive Augen und Rektum) auch Laboruntersuchungen.
Eine Hämatologie und eine klinische Chemie sowie eine Harnuntersuchung sind bei allen Fällen angezeigt. Mit diesen Laboranalysen wird der Allgemeinzustand des Tieres erfasst und paraneoplastische Syndrome werden erkannt (z.B. Hyperkalzämie). Diese Laboruntersuchungen sind umso wichtiger, da teure, aufwendige und z.T. belastende Diagnostik und Therapie angewendet werden. Röntgen, Ultraschall und eine Endoskopie werden ebenfalls oft eingesetzt. Eine Knochenmarksaspiration oder eine Liquoruntersuchung werden bei Verdacht einer Leukämie bzw. einer Beteiligung des zentralnervösen Systems durchgeführt.

Tabelle 1: Klinisches Staging-System der WHO für LSA bei domestizierten Tieren

1. Anatomische Lokalisation
Generalisiert
Alimentär
Thymus
Haut
Leukämie (nur Blut und Knochenmark betroffen)
Andere (inklusive solitär renal)
2. Stadium (anatomische Lokalisation mitberücksichtigen)
Nur ein Lymphknoten oder lymphatisches Gewebe in einem Organ betroffen (ausgenommen Knochenmark)
Viele Lymphknoten in einer Region betroffen (± Tonsillen)
Lymphknoten generalisiert betroffen
Leber und/oder Milz betroffen (± Stadium III)
Manifestation im Blut sowie Knochenmark und/oder andere Organsysteme betroffen (± Stadien I-IV)
Jedes Stadium ist subklassifiziert in:
ohne systemische Symptome (guter Allgemeinzustand)
mit systemischen Symptomen (klinisch kranker Hund)

Zur anatomischen Lokalisation wird an dieser Stelle nur auf wenige wichtige Punkte eingegangen. Das multizentrische LSA ist mit 80% die häufigste Form. Die Thymus-Form und die alimentäre Form kommen in ca. 5 bzw. 7% der Fälle vor. Extranodale Formen (z. B. Auge, Nase, zentrales Nervensystem, Knochen und Nieren) sind selten. Eine spezielle Form stellt die Leukämie dar. Per Definitionem handelt es sich bei der Leukämie um eine Proliferation von neoplastischen Zellen im Knochenmark, mit oder ohne Zirkulation dieser Zellen im Blut. Ein LSA-Patient kann plötzlich an einer lymphatischen Leukämie erkranken. Eine lymphatische Leukämie kann jedoch auch unabhängig von einem LSA auftreten. Man unterscheidet eine akute lymphatische von einer chronischen lymphatischen Leukämie (ALL bzw. CLL). Therapie und Prognose von ALL und CLL sind sehr unterschiedlich.

5. Therapie
Da das LSA immer als eine systemische Erkrankung angesehen werden muss, ist eine systemische Therapie angezeigt. Die Chemotherapie ist die Therapie der Wahl bei LSA-Patienten. Lange Remissionen bei gutem Allgemeinzustand können erreicht werden, so dass eine Chemotherapie durchaus empfehlenswert ist. Während der Chemotherapie können Nebenwirkungen auftreten, diese sind jedoch meistens gut behandelbar. Falls man bei einem Patienten den Verdacht eines LSA hat, dann ist es sehr wichtig, vor Beginn der Chemotherapie keine
Glukokotikosteroiden einzusetzen. Diese üben nämlich einen zytotoxischen Effekt auf die Lymphozytenpopulation innerhalb eines Lymphknotens oder eines anderen Organs aus. Da die Lymphoblasten empfindlicher auf diese toxische Wirkung reagieren als die Lymphozyten, ändert sich dadurch das zytologische Bild, was die Diagnosestellung eines LSA stark erschweren kann. Durch den vorzeitigen Einsatz von Steroiden werden ausserdem auch klinische Symptome maskiert, was eine schnelle und sichere Diagnosestellung ebenfalls behindert. Ein weiterer wichtiger Grund für die Vermeidung von Steroiden bei der Aufarbeitung eins LSA-Verdachtsfalles liegt in der signifikant schlechteren Prognose für mit Steroiden vorbehandelte Patienten (siehe unten).
Eine Bestrahlungstherapie ist bei einzelnen LSA-Fällen indiziert. Das beste Beispiel dafür ist das nasale LSA, wo man rasch zu einer kompletten Remission kommen kann. Die Remissionsdauer ist allerdings unterschiedlich und eine gleichzeitige Chemotherapie wird empfohlen.
Eine Chirurgie wird selten bei einem solitären lokalisierten LSA im Stadium I angewendet. Ein ausführliches Staging ist in diesen Fällen nötig, um eine systemische Ausbreitung der Erkrankung auszuschliessen.

6. Prognose
Die Prognose bei einem an LSA erkrankten Hund ist sehr variabel. Die Patienten sprechen sehr oft gut auf die Chemotherapie an. Komplette rasche Remissionen bei guter Lebensqualität sind keine Seltenheit. Eine komplette Heilung ist möglich, jedoch kommt sie in weniger als 10% der Fälle vor. Es sind mehrere Faktoren bekannt, welche die überlebensdauer beeinflussen: Eine grosse prognostische Bedeutung hat die WHO-Klassifizierung in Stadium a (ohne systemische Symptome) und Stadium b (mit systemischen Symptomen), wobei das Stadium b mit einer kürzeren überlebensdauer assoziiert ist. Die anatomische Lokalisation des LSA spielt auch eine wichtige Rolle für die Prognosestellung: Eine Leukämie (v.a. eine ALL), ein diffuses kutanes LSA und ein alimentäres LSA haben eine ungünstige Prognose. Wenn eine kraniale mediastinale Lymphadenomegalie besteht, dann ist die Remissions- und überlebenszeit oft ebenfalls kürzer. Die Ergebnisse einer histopathologischen Untersuchung des LSA (Gradierung des Tumors) sowie einer Immunophänotypisie- rung der Lymphozyten (T-Zellen vs. B-Zellen) können auch die Prognose beeinflussen. Diese Untersuchungen werden jedoch in der Praxis selten durchgeführt. Eine Vorbehandlung des LSA mit Steroiden hat häufig eine kürzere überlebensdauer zur Folge. Vermutlich induzieren die Steroide eine Resistenz der Tumorzellen gegenüber mehreren Chemotherapeutika.
Ohne Behandlung bewegt sich die überlebensdauer der Patienten zwischen 4 und 6 Wochen. Durch ein Chemotherapieprotokoll, welches auf Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon basiert, kann eine komplette Remission in 80-90% der Fälle erzielt werden. Die mediane überlebenszeit liegt bei ungefähr 12 Monaten, wobei etwa 25% der Hunde 2 Jahre überleben.

von **Pontus** » Di Okt 03, 2006 2:30 pm

Grundprinzipien und Durchführung der Chemotherapie

Obwohl in der Onkologie eine Kombination von verschiedenen Therapiemodalitäten (v.a. Chirurgie, Chemotherapie und Radiotherapie) häufig erfolgreicher ist als der Gebrauch von nur einer Therapieart, ist bei Lymphosarkom (LSA)-Patienten eine Chemotherapie die Methode der Wahl. Das Ziel der Chemotherapie ist eine Lebensverlängerung des Patienten bei einer guten Lebensqualität.
Beim LSA wird die Chemotherapie in drei Phasen eingeteilt: Induktion der Remission, Erhaltung der Remission und die sogenannte "Rescuetherapie" (Rettungstherapie) bei welcher man versucht, eine zweite Remission nach einem Rezidiv zu erlangen.

1. Induktions- und Erhaltungstherapie
Zahlreiche Chemotherapieprotokolle, welche sich bezüglich Komplexität, Wirksamkeit, Nebenwirkungen und Kosten unterscheiden, können angewendet werden. Die Ansprechrate und die Überlebensdauer von LSA-Patienten bei unterschiedlichen Chemotherapieprotokollen sind in onkologischen Lehrbüchern publiziert.
Monotherapien sind im Allgemeinen weniger wirksam als Kombinationstherapien. Eine Monotherapie welche sich jedoch bewährt hat, ist diejenige mit Doxorubicin: Die erwartete komplette Remissionsrate liegt bei 50 bis 75%, mit einer medianen Überlebenszeit von sechs bis acht Monaten.
Die meisten Protokolle, welche mehrere Chemotherapeutika enthalten (Kombinationstherapie), sind eine Variation des COP- oder des CHOP-Protokolles. Bei diesen Abkürzungen steht das C für Cyclophosphamid, das H für Hydroxydaunorubicin (Doxorubicin), das O für Oncovin (Vincristin) und das P für Prednisolon. Typischerweise wird zusätzlich als Induktions- Chemotherapeutikum L-Asparaginase gegeben, welches die Ansprechrate und die Geschwindigkeit bis zur Erlangung der Remission erhöht. Auf COP-basierende Protokolle haben meistens eine Erhaltungs-Chemotherapiephase nach der Induktionstherapie. Im Gegensatz dazu, wurde bei zwei verschiedenen Versionen eines auf CHOP-basierenden Protokolles gezeigt, dass eine Erhaltungstherapie keine klinischen Vorteile bringt. Patienten, welche die anfängliche Induktionstherapie vervollständigt haben und sich immer noch in Remission befinden, bekommen keine weitere Chemotherapie bis zum Auftreten eines Rezidiven. Die auf CHOP-basierenden Protokolle haben eine längere Induktionsphase, sind teurer und es treten häufiger Nebenwirkungen auf. Allerdings führen diese Protokolle dank dem Doxorubicin zu einer längeren ersten Remissionsdauer. Der Tierarzt muss zusammen mit dem Besitzer die tieferen Kosten, tiefere Toxizität und kürzere Remissionsdauer eines auf COP-basierenden Protokolls mit den höheren Kosten, höheren Toxizität und längere Remissionsdauer eines auf CHOP-basierenden Protokolls abwägen. In Tabelle 1 ist ein Beispiel eines COP-Protokolles wiedergegeben.

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Zirka 70% der Patienten sprechen auf das COP-Protokoll mit einer kompletten Remission an, bei einer medianen Remissionsdauer von drei bis sechs Monaten und einer medianen Überlebenszeit von vier bis sieben Monaten.
Zum Vergleich, unabhängig davon, von welchem auf CHOP-basierenden Protokoll Gebrauch gemacht wird, erreicht man meistens eine 80-90% komplette Remissionsrate mit einer medianen Überlebenszeit von 12 Monaten. Fünfundzwanzig Prozent der Hunde überleben mehr als 2 Jahre und manche sind geheilt.
Ein unter Onkologen sehr beliebtes auf CHOP-basierendes Protokoll ist das von der Universität Wisconsin-Madison. Es ist ein relativ intensives Protokoll, welches aber von den Hunden meistens gut toleriert wird. In einem dritten Merkblatt zum Thema LSA beim Hund werden wir dieses Protokoll vorstellen und auf die praktische Durchführung der Chemotherapie eingehen. Insbesondere werden wir über die Applikationsart, Nebenwirkungen und Besonderheiten der verschiedenen im Wisconsin-Madison Protokoll vorkommenden Chemotherapeutika berichten.

2. Rescuetherapie
Die meisten LSA-Patienten, die in Remission sind, werden früher oder später ein Rezidiv haben. Das bedeutet, dass die Tumorzellen resistent gegenüber den gebrauchten Chemotherapeutika geworden sind. Mit dem Rescueprotokoll wird dann versucht, eine zweite oder allenfalls eine dritte Remission zu induzieren. Im Allgemeinen ist die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf das Rescueprotokoll wesentlich geringer und die Dauer der Remission wesentlich kürzer als bei der ersten Therapie. Falls die Patienten jedoch das erste Chemotherapieprotokoll vor dem Auftreten des Rezidiven abgeschlossen hatten, dann stehen die Chancen für eine erfolgreiche zweite Induktion besser. Bei diesen Patienten wird eine Reinduktion mit demselben Protokoll empfohlen. Falls der Hund auf das ursprüngliche Protokoll nicht komplett angesprochen hatte, oder schon während der Induktionsphase an einem Rezidiv erkrankte, dann werden sogennante Rescue-Chemotherapeutika angewendet. Am besten eignen sich dazu Chemotherapeutika aus einer Klasse, die noch nicht angewendet wurde, als Mono- oder Kombinationstherapie. Verschiedene Rescueprotokolle wurden publiziert.

3. Überwachung des Patienten während der Chemotherapie
Eine intensive Kommunikation zwischen Privattierarzt und Besitzer ist nötig, um die Patienten während der Chemotherapie zu überwachen. Vor Beginn der Therapie soll neben einer sorgfältigen klinischen Untersuchung, bei der auch die Lymphknotengrösse gemessen wird, eine komplette Blutuntersuchung (Hämatologie und klinische Chemie) sowie eine Harnuntersuchung durchgeführt werden. Die klinischen Befunde (z.B. eine Kardiopathie) sowie die Laboranalysen (z.B. Nieren- oder Leberinsuffizienz) können die Wahl der Chemotherapeutika entscheidend beeinflussen.
Eine Blutuntersuchung (Hämatologie mit Differenzierung der Leukozyten) muss vor jeder Gabe eines cytotoxischen Medikamentes gemacht werden.

4. Interpretation der Hämatologie bei einem Chemotherapie-Patienten
Das Auftreten einer Neutropenie ist die dosislimitierende Toxizität der meisten cytotoxischen Chemotherapeutika. Der neutropenische "Nadir", d.h. die tiefste Anzahl Neutrophilen, erfolgt bei den meisten Chemotherapeutika fünf bis sieben Tage nach Therapie. Beim einzelnen Patienten kann die Zeit, bei welcher der neutropenische Nadir erreicht wird, jedoch variieren. Dieser Zeitpunkt ist nämlich abhängig vom Medikament, von dessen Dosierung, von der Art der Gabe und von den vorgängig gegebenen Medikamenten. Die Chemotherapieprotokolle sind so konzipiert, dass für die neutrophilen Granulozyten genügend Zeit vorhanden ist, um sich von ihrem Nadir zu erholen. Eine häufige Kontrolle des Blutstatus mit Differenzierung der Leukozyten erlaubt eine prophylaktische Gabe von Antibiotika, falls diese erforderlich ist. Falls die neutrophilen Granulozyten unter 4000/µl fallen, dann soll die Dosierung des betreffenden Medikamentes das nächste Mal um 20-25% reduziert werden. Falls die neutrophilen Granulozyten unter 3000/µl gehen, dann sollte das cytotoxische Medikament nicht gegeben werden. Nach 5-7 Tagen sollte der vollständige Blutstatus wiederholt werden. Die meisten Patienten können dann bereits wieder behandelt werden. Patienten, welche weniger als 1500 Neutrophile/µl aufweisen, aber kein Fieber haben, sollen prophylaktisch auf orale bakterizide Antibiotika gesetzt werden, wie z.B. Trimethoprim/ Sulfonamid (15 mg/kg PO zwei mal täglich) und ihre Temperatur soll überwacht werden (Sepsisgefahr). Das Sepsisrisiko steigt bei einer Neutrophilenanzahl < 1000/µl. Falls der Patient Fieber hat und die Anzahl Neutrophilen < 1000/µl ist, dann wird eine Sepsis vermutet und der Hund sollte entsprechend mit Gabe von intravenöser Antibiotika und Flüssigkeit hospitalisiert werden.
Anämie und Thrombozytopenie sind häufige Befunde bei LSAPatienten. Die Ursachen dieser Veränderungen, v.a. dann, wenn die Veränderungen mit klinischen Symptomen einhergehen, sind jedoch viel häufiger mit der Neoplasie als mit der Chemotherapie assoziiert.
Der Hämatokrit wird mit dem Blutstatus vor jeder Chemotherapie bestimmt. Ist eine schwere Anämie vorhanden, dann soll die Ursache zuerst beim LSA selber gesucht werden. Die Plättchenzahl sollte ein- bis zweimal pro Monat kontrolliert werden, und die Chemotherapie soll verschoben werden, falls die Zahl unter 50'000/µl sinkt.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass, obwohl eine milde Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie bei LSAPatienten unter Chemotherapie häufig anzutreffen sind, diese Veränderungen meistens keine klinischen Symptome zur Folge haben. Schwerwiegende Blutbildveränderungen (v.a. Neutropenie) können mit den oben besprochenen Massnahmen meistens gut korrigiert werden, ohne das Allgemeinbefinden des Patienten zu beeinträchtigen.

von **Pontus** » Di Okt 03, 2006 2:34 pm

Das Wisconsin-Madison Chemotherapieprotokoll

Das Wisconsin-Madison Protokoll ist ein häufig gebrauchtes Protokoll zur Behandlung des Lymphosarkoms (LSA) beim Hund. Die Patienten wurden bis vor kurzem lebenslang behandelt. In den letzten Jahren wurde dieses Protokoll immer häufiger modifiziert angewendet ("Short" Protokoll, Tabelle 1). Die in der Induktionsphase gebrauchten Chemotherapeutika sind im neuen Wisconsin-Madison Protokoll zwar etwas potenter, dafür wird keine Erhaltungstherapie mehr durchgeführt: Falls der Patient in kompletter Remission ist, wird nach der 25. Woche mit der Chemotherapie aufgehört. Die Resultate sind vielversprechend: Es kann von einer kompletten Remissionsrate von 93% bei einer medianen Überlebenszeit von 13 Monaten ausgegangen werden. Dieses Protokoll wird im Allgemeinen von den Patienten auch gut vertragen. Ziel dieses Merkblattes ist es, die Applikationsart, Nebenwirkungen und Besonderheiten der im Short Wisconsin-Madison Protokoll enthaltenen Chemotherapeutika zu besprechen.

1. Prednisolon
Das Prednisolon hat eine cytotoxische Wirkung auf lymphatische Zellen, wobei die Lymphoblasten auf diese toxische Wirkung empfindlicher reagieren als die Lymphozyten. Die antineoplastische Dosierung des Prednisolons beträgt 2 mg/kg PO einmal täglich. Im Wisconsin-Madison Protokoll wird diese Dosierung graduell verringert, bis das Prednisolon ganz gestoppt wird. Verglichen mit anderen Chemotherapeutika, hat Prednisolon nur wenige und milde Nebenwirkungen. Nach chronischem Gebrauch, führt es zu klinischen Symptomen eines iatrogenen Hypercortisolismus (Cushing-Syndrom). Diese spielen bei LSA-Patienten jedoch wegen des auf einen Monat beschränkten Einsatzes kaum eine Rolle. Die Empfindlichkeit des einzelnen Patienten auf die akuten Nebenwirkungen (PU/PD, Polyphagie, Hecheln) sind jedoch sehr unterschiedlich. Es gibt Patienten, die mit Hyperaktivität oder Depression reagieren. Prednisolon sollte wegen möglichen gastrointestinalen Nebenwirkungen nicht zusammen mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern verabreicht werden. Wenn Prednisolon als alleiniges Mittel gegen das LSA eingesetzt wird, dann sieht man eine komplette Remission bei zirka 50% der Patienten, mit einer medianen Überlebenszeit von 30 bis 60 Tagen. Obwohl dieses Resultat verglichen mit der Überlebenszeit von unbehandelten Patienten nur eine geringe Verlängerung darstellt, fühlen sich jedoch viele Patienten deutlich besser. Prednisolon sollte nicht als alleinige Therapie eingesetzt werden, falls der Besitzer eine spätere Chemotherapie in Betracht zieht: Eine signifikant kürzere Überlebenszeit wurde in mit Prednisolon vorbehandelten Patienten gesehen.

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2. Merkmale der Chemotherapeutika des Wisconsin-Madison Protokolls
In Tabelle 2 sind die wichtigsten Informationen zum Gebrauch der im Madison-Wisconsin Protokoll aufgeführten Chemotherapeutika enthalten. Selbstverständlich müssen bei der Handhabung der cytotoxischen Substanzen die üblichen Vorsichtsmassnahmen für den Tierarzt, das Personal und die Besitzer gewährleistet sein.

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